药用真菌生物活性研究概述
中国药用真菌生物活性研究概述
药用真菌化学成分的多样性决定其具有多种生物活性功能。真菌在长期进化过程中，为了防御动物和其他真菌或细菌的侵害，为了和其他植物特异性地共生或入侵感染其他动植物，为了自身的生长调节，为了吸引其他昆虫或动物来传送孢子，所以特异性的进化出产生各种结构多样和活性多样的化学成分，作为自身或者和其他动物、植物、真菌和细菌的信号分子。而这些次生代谢物质往往具有多种生物活性，这就成为了人类利用其治病，防病的基础，同时也成为了人类利用真菌防治动植物病虫害的武器。目前药用真菌报道较多的几种重要生物活性功能主要包括抗肿瘤、免疫调节、心血管系统、降血脂、保肝、抗菌、抗病毒、生物毒害等。
（一）抗肿瘤作用
药用真菌抗肿瘤活性成分研究较多的为多糖和三萜类成分，真菌多糖的抗肿瘤活性主要表现在对肿瘤的抑制作用及恢复和提高患者免疫功能而抗肿瘤作用药用真菌代谢产物抑制肿瘤率在 90%～100% 的种类多达 100 余种。它与化学疗法相结合可减少或降低化学药物的副作用。近年来，对真菌多糖抗癌活性的报道很多、具有抗肿瘤作用的真菌多糖大部分为葡聚糖，一般以（1-3）（1-6）糖苷键连接的葡聚糖是有活性的。相对分子质量越大，抗癌效果越好。真菌多糖抗肿瘤机制主要是激活机体内免疫细胞并促进其增殖与分化，从而激活 T 细胞，产生抗癌作用。现代研究表明灵芝多糖通过对机体免疫系统的介导作用，能明显延长 S180、U14 腹水型荷瘤小鼠生存期。低分子量的姬松茸多糖能够促进淋巴细胞的增殖，对 k562 细胞有抑制作用；姬松茸多糖对 k562 和白细胞介素 -60（HL-60）细胞系有抑制作用，而且与反义寡聚核苷酸协同诱导 HL-60 细胞系凋亡。姬松茸多糖对肝癌细胞 Bel27402 有抑制作用，其机制不是通过直接的细胞毒性作用，而是通过增强小鼠的细胞免疫功能诱导肿瘤细胞凋亡。抗肿瘤三萜类成分包括灵芝三萜和茯苓三萜。茯苓三萜对多种肿瘤均有很强的抑制活性，如肺癌、卵巢癌、皮肤癌、中枢神经癌、直肠癌等。灵芝三萜可抑制脾脏原生肿瘤和肝脏转移瘤，其抑制转移瘤的机制可能是灵芝三萜抑制了由肿瘤引起的血管增生，如Ganoderic acid T 通过诱导细胞凋亡和使细胞周期停滞在 G1 期，可以显著抑制高转移性肺癌细胞株（95-D）的增殖，线粒体功能异常和蛋白P53 的表达可以介导这种细胞凋亡的发生。ganoderic acid X（GAX）可以抑制拓扑异构酶Ⅱ a，迅速地抑制 HuH-7 人肝癌细胞 DNA 合成，同时激活细胞外信号调节激酶（ERK）和 C-Jun 氨基端激酶（JNK）有丝分裂原（细胞分裂剂）激活蛋白激酶和细胞凋亡（徐锦堂，1997；刘非燕， 2006； 王冠英等，2011）。一些种类如槐栓菌（Tametes robiniophila）、灵 芝（Ganoderma lucidum）、松杉灵芝（Ganoderma tsugae）、猴头 （Hericium erinaceus）、“桑黄”等，现已开始治疗肿瘤的临床试验。
（二）免疫调节作用
药用真菌能影响机体的多种免疫功能，具有免疫调节作用，并能增强单核巨噬细胞系统功能、增强细胞免疫功能、促进细胞因子的产生和增强体液免疫反应。药用真菌多糖可通过对淋巴细胞、巨噬细胞、网状内皮系统等的作用来调节机体的免疫功能。作为生物反应调节剂，它不仅能够激活 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK） 等免疫细胞，还能活化补体，促进细胞因子的生成，全面发挥对机体的调节作用。如研究最多的香菇多糖能激活巨噬细胞和淋巴细胞，提高巨噬细胞的趋化性和淋巴细胞对 Yac-1 细胞、P-815 细胞的毒性反应水平，促进小鼠淋巴细胞成熟、分化和增殖。灵芝多糖对小鼠混合淋巴反应（MLR）有促进作用，对 MLR 中的 T 淋巴细胞增殖有加速转化的作用，对免疫抑制剂环磷酰胺的抑制作用有拮抗作用。灵芝醇 F、灵芝酮二醇、灵芝酮三醇能有效地抑制补体激活的经典途径，灵芝酸能促使带lewis 肺癌的 Guinea 猪体内 IL-2 的含量上升，并提高 NK 细胞的免疫活性，具有免疫促进功能。灵芝三萜通过促使 CD3、CD4 亚群细胞表达CD69 和 HLA-DR，来促进 T 淋巴细胞（CD3 细胞）的活化（Iimori 等， 1993；金丽琴等，2002；车振明，2004）。
（三）心血管系统作用
药用真菌对心血管疾病有很好的治疗和预防作用，目前已发现多种重要药用真菌对心血管疾病具有治疗作用，且已有临床应用。灵芝对血液循环系统有综合性疗效，灵芝对大鼠血管平滑肌细胞有抗脂质过氧化作用，其抗动脉粥样硬化的作用机制可能与对抗活性氧引发的脂质过氧化反应、增强体内抗氧化酶的活性有关。灵芝多糖对 DM 大鼠有降低血糖、血脂和升高胰岛素水平的作用（陶美华等，2009）。茯苓的各种提取物都能使鼠和蟾蜍的心肌收缩力增强、心率加快。茯苓素还可抑制毛细血管的通透性，增强小鼠心肌 Rb 的摄取。茯苓三萜可降低非胰岛素依赖性糖尿病大鼠的高血糖。竹黄（Shiraia bambusicola）有保护心血管作用，能使离体蛙心收缩力减弱，心率变慢，对离体兔耳有直接扩张作用，能降低麻醉兔血压，并可显著地延长血浆复钙时间。银耳多糖可明显延长特异性血栓和纤维蛋白血栓的形成时间，缩短血栓长度，降低血小板数目、血小板黏附率和血液黏度，降低血浆纤维蛋白原含量，升高纤溶酶活性（陈占利等，2011）。冬虫夏草（Opiocordyceps sinensis=Cordyceps sinensis）中蛋白质大分子部分对降血压及抗血栓有良好的效果，提取物能促进大白鼠血小板凝聚而起到止血作用，其醇提取液能抑制大鼠血栓形成，能促进心肌细胞钙内流，抗心率失常，减慢心率，增加心输出血量和冠脉流量，有特异性增强心肌缺氧能力，具有降低血压、扩张血管的动能，对缺血心肌有保护作用。临床上灵芝菌液对高血脂人群的血脂和症状均有显著的改善作用。黄芪和冬虫夏草治疗 68 例冠心病和高血压心脏病患者，用药 8 周后左室舒张功能及血脂各指标均较用药前有显著改善，说明黄芪和冬虫夏草对冠心病和高血压心脏病患者的左室舒张功能及血脂的改善疗效显著。用香菇有效成分（Lentysin）治疗高脂血症患者（包括动脉粥样硬化、糖尿病、高血压） 发现患者血中的三酰甘油、磷脂、总脂及非脂型脂肪酸均有所下降（陶美华等，2009）。
（四）降血脂作用
药用真菌的降血脂作用是近年研究较多的一类重要药理活性，多种真菌显示具有显著的降血脂功效。灵芝中的多糖与三萜类化合物具有降血脂作用，其中灵芝多糖能增强脂蛋白脂肪酶的活性，使乳糜微粒中甘油三酯（TG）分解成脂肪酸，然后被氧化，使血中乳糜微粒减少而澄清， 从而降低大鼠的血浆比黏度。灵芝菌丝体可降低成年雄性大鼠血清总胆固醇（TC）、TG 含量，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量，提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶的相对活性。实验性高血脂症的小鼠连续灌胃虫草或虫草菌粉可明显降低 TC 含量，皮下注射虫草菌醇提取液可降低胆固醇及血浆 β- 脂蛋白，皮下注射虫草或发酵虫草菌丝醇提取物还能显著降低正常小白鼠的 TC 和 TG 含量，并显著抑制静脉注射 Trion 所致 TC 及 TG 升高。家兔模型结果发现发酵虫草菌丝醇提物还能抑制因长期高胆固醇饲料饲养而导致的 TC 和 β-LP 的增高，降低主动脉胆固醇酯的含量，并减轻动脉管壁的粥样硬化程度。香菇中的香菇嘌呤能降低血清中各种脂类，包括胆固醇，其降血脂作用比常用降血脂药物安妥明要强 10 倍，且口服比注射有效，同时，它能降低因进食超量酪蛋白引起的高胆固醇，也能降低胆汁中的胆固醇而增加脱氧胆酸（Zhang 等， 2012）。云芝多糖在体外可增加小鼠腹腔巨噬细胞表面结合标记Ⅰ低密度脂蛋白，并促进后者内移和降解，表明云芝多糖可通过刺激清道夫受体途径，整体发挥降脂作用。云南产的野生黑牛肝菌（Boletus aereous）或华美牛肝菌（Boletus speciosus）饲喂高脂血症大鼠，可显著降低血清中 TC、LDL-C、TG 的含量，并能显著提高 HDL-C 含量（陶美华等， 2009）。此外，一些药食两用真菌如灰树花（Grifola frondosa）、巴西蘑菇（Agaricus brasiliensis）、银耳、侧耳（Pleurotus ostreatus）、木耳、金针菇（Flammulina velutiper）等也具有降血脂作用。
（五）保肝作用
我国研制的蜜环菌甲素和蜜环菌乙素，取自假蜜环菌（Armillaria tabescens）的菌丝体，用它制成的“亮菌片”对胆囊炎和传染性肝炎有一定疗效。目前我国市售的肝炎辅助治疗剂（健肝片）就是用蘑菇的浸出液浓缩而制成。灵芝乙醚部分可保护由四氯化碳引起的肝损伤，这可能与其具有抑制 β- 葡萄糖苷酸酶活性有关。真菌多糖可以促进肝细胞内 RNA、蛋白质的合成，增加肝细胞内糖原的含量和能量贮存，提高肝细胞的再生能力，减轻各种化学药物对肝脏的损伤，从而起到解毒保肝的作用。动物实验证明，从薄盖灵芝菌丝体中提出的薄醇醚可使部分切除肝脏的小鼠的肝脏的再生能力加强，并能对抗大剂量消炎痛对小白鼠的毒性作用。临床发现香菇多糖对慢性病毒性肝炎有一定的治疗效果（陶美华等，2009）。云芝（Trametes versicolor）、槐栓菌（Trametes robiniophila）、假蜜环菌、树舌灵芝（Ganoderma applanatum）等在治疗肝炎方面也都有一定作用（应建浙等，1987）。
（六）抗菌作用
药用真菌次生代谢物质抑制植物病原菌的研究较早且较为深入， 从中发现的杀菌活性物质已被作为农药先导化合物开发成了杀菌剂品种。大秃马勃（Calvatia gigantea）中的马勃菌素对稻瘟病菌和水稻白叶枯病菌等都有一定的抑制活性，小牛肝菌（Boletinus paluster）实体中分离到的 cavipetin A 对瓜枝孢的孢子形成有极强的抑制活性，月夜菌（Lampteromyces japonicus）的发酵液对灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea）、尖镰孢菌（Fusarium oxysporum）、烟草疫霉菌（Phytophthora nicatianae）和稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）均有很强的抑制活性。新近开发出的 Strobilurin 类杀菌剂是以嗜球果伞素 A 为先导化合物合成的，嗜球果伞素 A 是从嗜球果伞培养的菌丝体中首次发现的，具有很强的杀菌活性。一些药用真菌的提取液也有抑菌活性，如由鲑贝芝（Irpex consors）培养液和菌体分离的鲑贝芝素能抑制革兰阳性菌的生长，隐杯伞（Clitocybe illudes）中的隐杯伞素 M 和 S 对霉菌有抑制作用，水粉杯伞产生的水粉覃素对分枝杆菌和噬菌体起拮抗作用。来自真菌的抗生素主要作用于革兰阳性细菌，对霉菌、革兰阴性细菌、分枝杆菌、噬菌体和丝状真菌亦有作用。冬虫夏草素（虫草酸）对许多致病细菌和致病真菌皆有抑菌作用，茯苓（Poria cocos）煎剂对金黄色葡萄球菌、结核杆菌及变形杆菌皆有抑菌作用。干巴革菌（Thelephora ganbajun）中发现的多苯乙酰化联三苯类化合物具有抗菌作用（Kawada 等，1998）。
（七）抗病毒作用
药用真菌粗提物对人体病原病毒和植物病毒具有抑制作用。灵芝三萜 ganoderiol F 和 ganodennanorariol 有抑制 HIV-1 的活性，从金针菇子实体中分离出一新的低分子量的蛋白质，能抑制 HIV-1 的逆转录酶。蘑菇、蜜环菌等担子菌子实体水提液和烟草花叶病毒混合后接种于植物体后其感染被阻止，水提液对烟草花叶病毒和黄瓜花叶病毒的感染抑制率在 80% 以上（陶美华等，2009）。研究发现香菇、金针菇、双孢蘑菇（Agaricus bisporus）、银耳和木耳等固体培养物的热水浸出物都能抑制烟草花叶病毒的侵染。蛋白类是药用真菌中具有显著抗病毒活性的物质， 如杨树菇中含有一种抗烟草花叶病毒的碱性蛋白。香菇中还含有丰富的非蛋白抗病毒物质，其中分离得到的一种双链 RNA 具有抗植物病毒活性，香菇多糖对烟草花叶病毒和马铃薯花叶病毒有一定的抑制作用。
摘自陈康林《药用真菌治疗肿瘤》中国科学技术出版社，2022
（八）生物毒害作用
药用真菌的子实体不被昆虫侵袭，受伤后的子实体能产生具有杀虫活性的次生代谢产物，这些次生代谢产物对害虫的作用包括毒杀、拒食和抑制生长发育等。对昆虫具有毒杀作用的活性成分主要包括核苷、蛋白、非蛋白氨基酸等物质。杯伞属（Clitocybe）含有对果蝇和黏虫有较强毒性的一种核苷 critocine，在杯伞属、蜡伞属（Hygrophorus）、牛肝菌属（Boletus）和香菇属（Lentinus）等具有杀虫活性的药用真菌中， 蛋白质是其中的主要杀虫活性物质。毒蝇鹅膏菌（Amanita muscaria） 含有的毒蕈碱，毒蝇口蘑（Tricholoma muscarium）含有的口蘑氨酸和蛤蟆菌含有的鹅膏氨酸具有杀蝇作用（陈作红等，2003）。蛹虫草（Cordyceps militaris）所含虫草菌素对幼蚊有毒杀效果。华美牛肝菌（Boletus speciosus）和点柄乳牛肝菌（Suillus granulatus）提取物对小菜蛾和黏虫有较高的毒杀或拒食活性。稀褶黑菇（Russula nigricans）、黄粉牛肝菌（Pulveroboletus ravenelii）对桃潜叶蛾的幼虫取食有一定的抑制作用。来源于乳菇属（Lactarius）药用真菌的倍半菇类化合物对仓储害虫杂拟谷盗及谷象等有较高的拒食活性，其中乳菇烷和小皮伞烷骨架类型化合物比异乳菇烷类型的活性强。大环柄菇属（Macrolepiota）、鹅膏菌属（Amanita）、斜盖伞属（Clitoplus）等对地中海夜蛾幼虫表现出明显的拒食及驱避作用。另外，毒蝇鹅膏菌（Amanita muscaria）具有抑制黑腹果蝇幼虫生长发育活性。鹅膏中还含有一类鹅膏氨酸的毒素， 作用于中枢神经系统，引起肌肉痉挛、眩晕、深睡和奇异梦境。此外， 药用真菌中一些醌类、生物碱类、萜类、大环内酯类、肽类等次生代谢产物具有杀线虫活性。粗皮侧耳菌丝细胞提取物和菌丝液体培养滤液对植物寄生线虫具有较强的毒杀活性，柱状田头菇（茶树菇）（Agrocybe cylindracea）菌渣对番茄根结线虫具有很好的防治效果。最近报道的云南小白菇（Trogia venenata）中非蛋白小分子氨基酸被证实是引起当地居民误食死亡的主要原因（Zhou 等，2012）。
（九）其他药用功效
药用真菌的药理作用比较复杂，除以上所述外，还具有其他方面的作用。神经系统作用：冬虫夏草乙醇提取物能抑制小鼠自主活动，延长戊巴妥睡眠时间；小刺猴头（Hericum capt-medusae）对中枢抑制药有协同作用，对中枢兴奋药有对抗作用；安络裸柄伞（Gymnopus androsaceus）有较好的镇痛作用。能引起小孩视幻觉的硫磺菌（Laetiporus sulphureus）羊毛甾三萜类成分具有多巴胺 D2，受体激动样作用（多巴胺 D2 受体激动药临床上用来治疗帕金森病）。多种海南野生灵芝（热带灵芝、海南灵芝、厦门假芝等）含有抑制乙酰胆碱酯酶的羊毛甾三萜活性成分，表现为神经保护作用。清除自由基作用： 灵 芝（Ganoderma sichuanense=Ganoderma lingzhi）、灰树 花（Grifola frondos）、银耳（Tremella fuciformis）等的多糖均有清除过氧化物和自由基的作用，其中灵芝抗衰老作用主要是通过提高抗氧化酶活性、清除体内自由基而起作用的，其中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是机体内清除有害自由基的重要抗氧化酶，可保护细胞免受损伤，延缓细胞衰老。降血糖作用：灵芝子实体的热水提取物、银耳多糖、猴头多糖等可以提高实验动物血液中胰岛素含量，增加糖代谢系统酶的活性，降低血糖的含量。亮菌的发酵液提取的有效成分能促进骨髓细胞中蛋白质及核酸的合成，可以促进骨髓细胞的增殖与分化，并可防止骨髓细胞中染色体的畸变，具有抗放射线能力。药用真菌还有调节内分泌和代谢作用、止咳、平喘作用、抗溃疡作用等。鬼毛针可治疗麻风患者神经痛，蘑菇（双孢蘑菇）（Agaricus campestris）子实体预防贫血症、毛细血管破裂、牙床及腹腔出血等疾病，民间用灵芝、蜜环菌治疗冠心病，用马勃、木耳止血，用银耳滋阴补气、强心补脑，用正红菇（Russula vinosa）加青仁黑豆与赤肉炖服以治产妇贫血，猪苓菌核治水肿、利尿、解毒、健胃整肠，茯苓利尿排毒等更是流传久远。近年从褐盖韧革菌（Boreostereum vibrans）中发现一个强胰脂肪酶抑制药化合物韧革菌素（vibralactone），显示具有减肥活性（Liu 等，2006）。
